การสำรวจบทบาทของ BHB ต่อสุขภาพจิต: การปรับอีพีเจเนติกส์เพื่อการรักษาทางจิตเวชทางเมตาบอลิซึม
เวลาอ่านประมาณ: 16 นาที
ดังนั้นเมื่อเราพูดถึงการคุมอาหารแบบคีโตเจนิกที่สร้างคีโตน และคีโตนเหล่านี้เป็นตัวส่งสัญญาณระดับโมเลกุล ฉันหมายถึงสิ่งนี้ BHB เป็นคีโตนที่มีการศึกษามากที่สุดในวรรณคดีในเวลานี้ นั่นไม่ได้หมายความว่าร่างกายคีโตนอื่นๆ ไม่มีผลกระทบหรืออิทธิพลในการส่งสัญญาณระดับโมเลกุล หมายความว่าการวิจัย ณ เวลาที่บทความนี้เน้นไปที่ผลกระทบที่พบใน BHB
BHB เคยถูกมองว่าเป็นเพียงผลพลอยได้จากการเผาผลาญ แต่ได้รับแรงผลักดันมาเป็นเวลาหลายปีในการรับรู้ถึงบทบาทของมันในกระบวนการที่ซับซ้อนของการปรับ epigenetic ซึ่งเป็นบทบาทที่มีผลกระทบอย่างลึกซึ้งต่อความผิดปกติของระบบประสาทจิตเวช
Epigenetics: สถาปนิกผู้ละเอียดอ่อนของการแสดงออกของยีน
ก่อนที่ฉันจะพูดถึง BHB โดยเฉพาะ ฉันคิดว่าการทำความเข้าใจแนวคิดเรื่องเอพิเจเนติกส์มีประโยชน์มาก เพื่ออธิบายสิ่งนี้ ฉันอยากจะใช้การเปรียบเทียบร่วมกันของห้องสมุดและบรรณารักษ์ ลองนึกภาพ DNA ของคุณเป็นห้องสมุดขนาดใหญ่ที่มีหนังสือมากมายที่เต็มไปด้วยข้อมูลทางพันธุกรรมของคุณ อีพิเจเนติกส์นั้นคล้ายกับบรรณารักษ์ที่จะตัดสินใจว่าหนังสือเล่มไหนจะถูกเอาออกจากชั้นวางเพื่ออ่านและเล่มไหนที่ยังซ่อนอยู่ บรรณารักษ์มีพลังมหาศาลในสถานการณ์นี้ คุณจะเห็นด้วยไหม? บรรณารักษ์ไม่ได้เปลี่ยนแปลงหนังสือด้วยตนเอง ลำดับดีเอ็นเอยังคงไม่เปลี่ยนแปลง แต่บรรณารักษ์มีอิทธิพลต่อส่วนใดของรหัสพันธุกรรมที่แสดงหรือ "อ่าน" และส่วนใดที่ไม่ได้แสดง ในห้องสมุดแห่งนี้ หนังสือ (DNA) มีค่ามากจนไม่สามารถเอาออกได้ อย่างไรก็ตาม เมื่อเลือกหนังสือที่จะอ่าน กระบวนการที่แยกจากกัน (การถอดเสียง) จะสร้างสำเนา (messenger RNA; mRNA) ของหน้าที่จำเป็น สำเนาเหล่านี้คือสิ่งที่ออกจากห้องสมุด โดยนำข้อมูลที่จำเป็นสำหรับเซลล์ในการผลิตโปรตีน
ลำดับดีเอ็นเอในยีนยังคงเหมือนเดิมโดยไม่คำนึงถึงอิทธิพลของอีพิเจเนติกส์ ฉันคิดว่าแนวคิดเรื่องพันธุศาสตร์และอีพีเจเนติกส์อาจทำให้ผู้ที่ไม่คุ้นเคยกับแนวคิดเหล่านี้สร้างความสับสนได้ หากคุณสับสนกับสิ่งเหล่านี้ คุณไม่ได้อยู่คนเดียว เรามาดูตัวอย่างบางส่วนที่ช่วยให้เราเข้าใจกัน
การบริโภคอาหารที่อุดมไปด้วยวิตามินบี 12 เช่น เนื้อสัตว์ ผลิตภัณฑ์จากนม และไข่ อาจส่งผลต่อเครื่องหมายอีพิเจเนติกส์ได้ แม้ว่าวิตามินบี 12 จะไม่เปลี่ยนลำดับ DNA ของยีนที่เกี่ยวข้องกับสุขภาพของเส้นประสาทและเซลล์เม็ดเลือด แต่ก็มีบทบาทสำคัญในการรักษารูปแบบ DNA ให้แข็งแรง ซึ่งมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการแสดงออกที่เหมาะสมของยีนเหล่านี้
การสัมผัสกับมลพิษและสารเคมี เช่น โลหะหนัก อาจส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์ สารพิษเหล่านี้ไม่ได้เปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอที่แท้จริงของยีน แต่สามารถปรับเปลี่ยนการแสดงออกของรูปแบบดีเอ็นเอได้ สิ่งนี้ส่งผลต่อการแสดงออกของยีนบางตัว ซึ่งอาจส่งผลกระทบต่อสุขภาพโดยไม่ต้องเปลี่ยนรหัสพันธุกรรม
ความเครียดทางจิตวิทยาและประสบการณ์ที่กระทบกระเทือนจิตใจสามารถนำไปสู่การดัดแปลงอีพิเจเนติกส์ได้ ประสบการณ์เหล่านี้ไม่ได้เปลี่ยนลำดับดีเอ็นเอภายในยีนที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองต่อความเครียดและสุขภาพจิต อย่างไรก็ตามพวกเขาสามารถปรับเปลี่ยนวิธีการแสดงออกของยีนเหล่านี้ผ่านกลไกต่างๆ การแสดงออกของยีนที่เปลี่ยนแปลงนี้สามารถส่งผลต่อการตอบสนองต่อความเครียดของร่างกาย และยังส่งผลต่อการเผาผลาญของเซลล์และการทำงานของไมโตคอนเดรีย เนื่องจากการตอบสนองต่อความเครียดมีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับการใช้พลังงานและสุขภาพของเซลล์ ดังนั้น แม้ว่ารหัสพันธุกรรมจะยังคงไม่เปลี่ยนแปลง แต่วิธีที่ร่างกายตอบสนองต่อความเครียดในระดับโมเลกุลก็สามารถเปลี่ยนแปลงได้อย่างมีนัยสำคัญ
การออกกำลังกายส่งผลต่อการแสดงออกของยีน PPARGC1A ซึ่งมีความสำคัญต่อการเผาผลาญพลังงาน แม้ว่าการออกกำลังกายจะไม่เปลี่ยน DNA ที่แท้จริงของยีน PPARGC1A แต่ก็ช่วยเพิ่มกิจกรรมของมัน สิ่งนี้นำไปสู่การเพิ่มขึ้นของการผลิตไมโตคอนเดรียในเซลล์กล้ามเนื้อและประสิทธิภาพการใช้พลังงานที่ดีขึ้น ทั้งหมดนี้ผ่านการดัดแปลงอีพิเจเนติกส์โดยไม่เปลี่ยนแปลงลำดับ DNA ของยีน
การควบคุมการแสดงออกของยีน (หรือที่รู้จักในชื่ออีพีเจเนติกส์) สามารถทำได้ผ่านกลไกต่างๆ ในบทความนี้ เราจะเรียนรู้เกี่ยวกับการปรับเปลี่ยนฮิสโตน DNA methylation และ microRNAs (miRNAs) หรือที่เรียกว่า RNA ที่ไม่เข้ารหัส ในตอนท้าย คุณจะเข้าใจดีขึ้นเล็กน้อยว่าผลกระทบของ BHB มีอิทธิพลต่อกระบวนการเหล่านี้ที่สำคัญต่อการแสดงออกของยีนในลักษณะที่ส่งผลต่อสุขภาพสมองอย่างไร
ทำความเข้าใจกับ β-ไฮดรอกซีบิวทีเรต: เป็นมากกว่าเชื้อเพลิง
สำหรับผู้ที่เพิ่งเริ่มใช้บล็อกและอาหารแบบคีโตเจนิก เรามาช่วยให้คุณทันด่วน! β-Hydroxybutyrate เป็นคีโตนที่ผลิตขึ้นในตับเป็นส่วนใหญ่ในช่วงที่ปริมาณคาร์โบไฮเดรตลดลง เช่น การอดอาหารหรือการรับประทานอาหารแบบคีโตเจนิก ในรัฐเหล่านี้ ร่างกายเปลี่ยนจากการใช้กลูโคสเป็นแหล่งเชื้อเพลิงหลักไปเป็นการเผาผลาญไขมัน ซึ่งนำไปสู่การผลิต BHB และคีโตนอื่นๆ คุณสามารถสร้าง BHB ได้โดยทำตามการควบคุมอาหารแบบคีโตเจนิก หรือคุณสามารถรับประทาน BHB เป็นอาหารเสริมหรือทั้งสองอย่างรวมกันก็ได้
แต่คุณต้องรู้ว่าบทบาทของ BHB ครอบคลุมมากกว่าการเป็นเพียงแหล่งพลังงานทางเลือกเท่านั้น มันทำหน้าที่เป็นโมเลกุลส่งสัญญาณที่มีอิทธิพลต่อกระบวนการทางชีววิทยาหลายอย่าง บทบาทที่น่าสนใจที่สุดคือความสามารถในการปรับเปลี่ยนและมีอิทธิพลต่อการแสดงออกของยีนผ่านวิถีทางอีพีเจเนติกส์ต่างๆ ที่เกี่ยวข้องกับอารมณ์และการทำงานของการรับรู้
บทบาทของβ-Hydroxybutyrate (BHB) ต่อสุขภาพจิต: อิทธิพลของ Epigenetic และปฏิสัมพันธ์ของ GPCR
ดังนั้น เพื่อให้เข้าใจถึงบทบาทที่หลากหลายของ β-Hydroxybutyrate (BHB) ต่อสุขภาพจิต เราจะต้องสำรวจผลกระทบของอีพีเจเนติกส์ และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง ปฏิสัมพันธ์ของมันกับ G โปรตีน-ควบคู่รีเซพเตอร์ (GPCR) GPCR เป็นกลุ่มตัวรับผิวเซลล์ขนาดใหญ่ที่มีบทบาทสำคัญในการส่งสัญญาณจากภายนอกเซลล์สู่ภายใน พวกมันจับกับลิแกนด์จำเพาะ (เช่น ฮอร์โมน NT และผลิตภัณฑ์พลอยได้จากเมตาบอลิซึม เช่น BHB) และสิ่งนี้จะกระตุ้นการทำงานของจีโปรตีน
จีโปรตีน ย่อมาจากโปรตีนที่จับกับนิวคลีโอไทด์กัวนีน เป็นกลุ่มโปรตีนที่ทำหน้าที่เป็นสวิตช์ระดับโมเลกุลภายในเซลล์ พวกมันอยู่ที่ด้านในของเยื่อหุ้มเซลล์และถูกกระตุ้นโดย GPCR
เมื่อจีโปรตีนถูกกระตุ้นภายในเซลล์ พวกมันจะสร้างขั้นตอนหลายขั้นตอนในการส่งสัญญาณที่เกี่ยวข้องกับโมเลกุลตัวกลางที่สำคัญ เช่น ตัวส่งสารทุติยภูมิ (เช่น แคมป์ แคลเซียมไอออน) และไคเนส (เอนไซม์ที่เพิ่มกลุ่มฟอสเฟตให้กับโปรตีนอื่น ๆ) เส้นทางการส่งสัญญาณบางส่วนที่เริ่มต้นโดย GPCR มีปฏิกิริยาทางอ้อมกับกลไก epigenetic ของเซลล์
ตัวอย่างเช่น การเรียงซ้อนที่พวกมันเริ่มต้นอาจนำไปสู่การกระตุ้นไคเนสที่มีปัจจัยการถอดรหัสฟอสโฟรีเลทหรือโปรตีนอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมยีน พูดง่ายๆ ก็คือ เมื่อจีโปรตีนถูกกระตุ้น พวกมันจะเริ่มต้นปฏิกิริยาลูกโซ่ และกระตุ้นเอนไซม์บางชนิดในที่สุด (เช่น ไคเนส) จากนั้นไคเนสเหล่านี้จะปรับเปลี่ยนโปรตีนหลัก (เช่น ปัจจัยการถอดรหัส) ที่ควบคุมว่ายีนใดที่ทำงานอยู่ในเซลล์ นี่คือวิธีที่สัญญาณจากภายนอกเซลล์ (เช่น ฮอร์โมน) สามารถนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในสิ่งที่เซลล์กำลังทำ รวมถึงการเปลี่ยนแปลงของยีนที่ทำงานอยู่
ทั้งหมดนี้น่าสนใจมาก แต่เรารู้อะไรเกี่ยวกับบทบาทของ BHB ในการโต้ตอบกับ GPCR GPR109A และ GPR41 เป็นประเภทเฉพาะของ G โปรตีน-คัปเปิ้ลรีเซพเตอร์ (GPCR) ซึ่งมีการระบุผลกระทบเฉพาะของ BHB ในเอกสารการวิจัย
BHB กระตุ้น GPR109A ในเซลล์ไขมัน ลดการสลายไขมัน รวมถึงในเซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์บุผนังหลอดเลือด การกระตุ้นนี้สามารถให้ผลต้านการอักเสบ ซึ่งอาจลดความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดได้ สิ่งนี้อาจส่งผลกระทบโดยตรงต่อสุขภาพสมองและส่งผลต่อการรักษาความเจ็บป่วยทางจิตและความผิดปกติทางระบบประสาทได้อย่างไร ฤทธิ์ต้านการอักเสบ เช่นเดียวกับที่เกิดจากการโต้ตอบของการกระตุ้น BHB และ GPR109A ในเซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์บุผนังหลอดเลือด มีความสำคัญต่อสมอง! การอักเสบเรื้อรังเป็นปัจจัยที่ทราบกันดีในความผิดปกติทางระบบประสาทต่างๆ ดังนั้นการลดการอักเสบจึงสามารถป้องกันสมองจากการอักเสบของระบบประสาทได้ การทำงานของเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่ได้รับการปรับปรุงช่วยเพิ่มการไหลเวียนของเลือดไปยังสมอง และรับประกันการส่งออกซิเจนและสารอาหารได้ดีขึ้น ซึ่งเป็นกลไกที่สำคัญสำหรับสมองที่ทำงานได้ ด้วยเหตุนี้ อารมณ์และการทำงานของการรับรู้จึงมีเสถียรภาพ
อย่างไรก็ตาม ผลกระทบของ BHB เป็นการยับยั้งหรือ "เป็นปฏิปักษ์" ในการแสดงออกของ GPR41 BHB ขัดขวางการแสดงออกจะเป็นประโยชน์ได้อย่างไร? นั่นดูเหมือนขัดกับสัญชาตญาณใช่ไหม? เรามาเริ่มการสำรวจเรื่องนี้ในบริบทของโรคเบาหวานกันดีกว่า
ในโรคเบาหวาน การแสดงออกอย่างอิสระของ GPR41 สัมพันธ์กับการหลั่งอินซูลินที่ลดลง การลดลงนี้เชื่อว่ามีส่วนทำให้เกิดความท้าทายของเซลล์เบต้าตับอ่อนในการตอบสนองต่อระดับกลูโคสที่เพิ่มขึ้นอย่างเพียงพอ ซึ่งเป็นคุณลักษณะสำคัญของโรคเบาหวานประเภท 2 การกระตุ้น GPR41 ในเซลล์เบต้าตับอ่อนจริง ๆ แล้วอาจมีบทบาทในการยับยั้งการหลั่งอินซูลินที่กระตุ้นด้วยกลูโคสอย่างเหมาะสมภายใต้ภาวะเบาหวาน
อย่างไรก็ตาม ตามที่ระบุไว้แล้ว BHB ถูกมองว่าเป็นศัตรูกับการแสดงออกของ GPR41 ทำไมเรื่องนั้นถึงสำคัญ? เนื่องจากการต่อต้าน (ต่อต้านหรือชะลอตัวลง) การแสดงออกของ GPR41 สามารถมีผลการเผาผลาญที่เป็นประโยชน์
ด้วยการทำงานร่วมกับ GPR41 BHB อาจเพิ่มการหลั่งอินซูลิน ซึ่งจะช่วยปรับปรุงการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด กลไกนี้ชี้ให้เห็นบทบาทอันมีค่าของ BHB ในการจัดการโรคเบาหวาน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการเพิ่มความทนทานต่อกลูโคสและความไวของอินซูลิน แต่ความเจ็บป่วยทางจิตและปัญหาทางระบบประสาทที่เกิดจากความผิดปกติของการเผาผลาญในสมองล่ะ? ฉันขอยืนยันว่าผลกระทบเหล่านี้มีความสำคัญต่อสุขภาพสมอง
ระดับน้ำตาลในเลือดที่คงที่เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการทำงานของสมอง และการควบคุมระดับกลูโคสที่ได้รับการปรับปรุงสนับสนุนสุขภาพทางการรับรู้ ลดความเสี่ยงของโรคเกี่ยวกับความเสื่อมของระบบประสาท ช่วยให้อารมณ์คงที่ และให้การปกป้องระบบประสาทโดยรวม มันแสดงให้เห็นว่าการเป็นปรปักษ์ต่อ GPR41 ของ BHB มีอิทธิพลต่อการใช้พลังงานและการทำงานของเส้นประสาทที่เห็นอกเห็นใจ ปฏิสัมพันธ์ที่ส่งผลต่อสภาวะสมดุลของกลูโคสด้วยการควบคุมการหลั่งอินซูลิน
การต่อต้านของ GPR41 โดย BHB ยังมีอิทธิพลต่อการทำงานของเส้นประสาทที่เห็นอกเห็นใจ การควบคุมการทำงานของเส้นประสาทที่เห็นอกเห็นใจเป็นสิ่งสำคัญเนื่องจากเป็นส่วนหนึ่งของการตอบสนองของร่างกายต่อความเครียด ด้วยการปรับการตอบสนองนี้ BHB สามารถใช้อิทธิพลในการจัดการผลกระทบที่เกี่ยวข้องกับความเครียดต่อสมอง ซึ่งเรารู้ว่าสามารถขัดขวางการเผาผลาญของสมองได้ บทบาทของปฏิสัมพันธ์นี้ในสภาวะสมดุลของกลูโคสและการหลั่งอินซูลินมีความสำคัญต่อสุขภาพสมอง และความไม่สมดุลสามารถนำไปสู่ปัญหาทางอารมณ์และความรู้ความเข้าใจ และเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคทางระบบประสาทเสื่อม
BHB มีบทบาทสำคัญในการอักเสบ ระบบประสาท และ โรคทางเมตาบอลิซึม เป็นลิแกนด์ GPCR ภายนอก
He, Y., Cheng, X., Zhou, T., Li, D., Peng, J., Xu, Y. และ Huang, W. (2023) β-Hydroxybutyrate เป็นตัวดัดแปลง epigenetic: กลไกพื้นฐานและผลกระทบ Heliyon. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e21098
ไม่ใช่เรื่องยากที่จะเห็นว่าผลกระทบของ BHB ต่อ GPCR มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อสุขภาพการเผาผลาญอย่างไร และส่งผลโดยตรงต่อสุขภาพสมองอย่างไร
และนั่นเป็นเพียงผลกระทบทางอ้อมของ BHB ต่อการแสดงออกของอีพิเจเนติกส์ผ่าน GPCR เรามาทำความเข้าใจกลไกโดยตรงที่เกี่ยวข้องกันอย่างรวดเร็ว เพื่อที่คุณจะได้เข้าใจได้ดีขึ้นว่าเหตุใดการบำบัดนี้จึงทรงพลังมาก
เมทิลเลชั่น 101: การกำหนดบทบาทของ BHB ในการควบคุมยีน
BHB มีผลอย่างมากต่อเมทิลเลชั่น ก่อนที่เราจะพูดถึงสิ่งเหล่านี้ เราควรใช้เวลาสักครู่เพื่อพูดถึงว่าเมทิลเลชันคืออะไร เนื่องจากเป็นกระบวนการทางชีววิทยาพื้นฐานที่มีบทบาทสำคัญในการควบคุมยีนและอีพีเจเนติกส์
อย่าซับซ้อนคำนี้มากเกินไป ดูเหมือนจะเป็นการข่มขู่ในตอนแรก แต่โดยแก่นแท้แล้ว เมทิลเลชันเป็นเพียงการเติมกลุ่มสารเคมีขนาดเล็กที่เรียกว่ากลุ่มเมทิลเข้ากับส่วนเฉพาะของ DNA ของเราหรือโปรตีน (ฮิสโตน) ที่อยู่รอบๆ DNA ที่พันอยู่ พวกมันทำหน้าที่เหมือน 'แท็ก' ที่สามารถกระตุ้นหรือปิดเสียงยีนได้ เมื่อมีการเพิ่มกลุ่มเมทิลในบางภูมิภาค พวกมันสามารถ 'ปิด' ยีนได้ เพื่อป้องกันไม่ให้มีการใช้เพื่อสร้างโปรตีน เมื่อไม่มีกลุ่มเมทิลเล็กๆ เหล่านี้ พวกมันก็จะ 'เปิด' ยีนโดยปล่อยให้มันถ่ายทอดไปเป็นโปรตีนได้ เมทิลแท็กจะปิดการทำงานของยีน และยีนเหล่านั้นไม่ได้สร้างโปรตีน ยีนที่ไม่มีแท็กเมทิลจะเปิดและสร้างโปรตีน
ในการเปรียบเทียบระหว่างห้องสมุดและบรรณารักษ์ DNA methylation อาจเปรียบได้กับบรรณารักษ์ที่ติดเครื่องหมายหรือแท็กเฉพาะบนหนังสือบางเล่ม เครื่องหมายเหล่านี้จะไม่เปลี่ยนแปลงเนื้อหาของหนังสือ (ลำดับ DNA) แต่ระบุว่าหนังสือควรเข้าถึงได้ง่ายหรือไม่ ในการเปรียบเทียบนี้ เมื่อหนังสือถูกแท็กโดยบรรณารักษ์ (เมทิลเลชั่น) ถือเป็นสัญญาณว่าไม่ควรเปิดหรืออ่านหนังสือเล่มนี้ในขณะนี้ สิ่งนี้คล้ายกับวิธีที่เมทิลเลชั่นใน DNA สามารถระงับการแสดงออกของยีนบางตัวได้ เหมือนกับว่าบรรณารักษ์กำลังพูดว่า “หนังสือเล่มนี้ไม่จำเป็นตอนนี้ ให้เก็บไว้บนชั้นวางและไม่หมุนเวียน” ในทางกลับกัน การไม่มีแท็กดังกล่าวหมายความว่าหนังสือพร้อมให้อ่าน คล้ายกับการที่การขาดเมทิลเลชั่นสามารถทำให้เกิดการแสดงออกของยีนได้
ระดับของ β-Hydroxybutyrate (BHB) ที่เพิ่มขึ้นสามารถยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ เช่น DNA methyltransferases (DNMTs) ได้ DNMT มีหน้าที่รับผิดชอบในการเพิ่มกลุ่มเมทิลลงใน DNA ซึ่งเป็นกระบวนการสำคัญในการควบคุมยีนที่เรียกว่าเมทิลเลชั่น ด้วยการยับยั้งเอนไซม์เหล่านี้ BHB สามารถลดเมทิลเลชั่นของ DNA ซึ่งอาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงในการแสดงออกของยีนบางชนิดได้
เรามายกตัวอย่างเพื่ออำนวยความสะดวกในการเรียนรู้ของคุณกันเถอะ!
BHB ยับยั้งเอนไซม์ที่ส่งเสริมเมทิลเลชั่น การยับยั้งโดย BHB นี้ทำให้ยีน PGC-1a (PPARG coactivator 1a) สามารถควบคุมได้ นี่เป็นสิ่งที่ดีจริงๆ PGC-1a มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการทำงานของไมโตคอนเดรียและการสร้างไบโอเจเนซิส การควบคุมยีนนี้มีบทบาทสำคัญในการรักษาการทำงานของระบบทางเดินหายใจของไมโตคอนเดรียและอัตราออกซิเดชันของกรดไขมัน
หากคุณต้องการทราบว่ายีนใดบ้างที่ได้รับอิทธิพลจากผลกระทบของ BHB ที่มีต่อเมทิลเลชั่น คุณจะต้องชอบบทความนี้ที่ฉันเขียนถึงเรื่องนี้จริงๆ
เป็นที่ทราบกันอย่างกว้างขวางว่าร่างกายคีโตนไม่เพียงแต่ทำหน้าที่เป็นเชื้อเพลิงเสริมที่ใช้ทดแทนกลูโคสเท่านั้น แต่ยังกระตุ้นคุณสมบัติในการต่อต้านอนุมูลอิสระ ต้านการอักเสบ และปกป้องหัวใจผ่านการจับกับโปรตีนเป้าหมายหลายชนิด รวมถึงฮิสโตน ดีอะซิติเลส (HDAC) หรือตัวรับคู่โปรตีนจี (GPCR)
He, Y., Cheng, X., Zhou, T., Li, D., Peng, J., Xu, Y. และ Huang, W. (2023) β-Hydroxybutyrate เป็นตัวดัดแปลง epigenetic: กลไกพื้นฐานและผลกระทบ Heliyon. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2023.e21098
ความร่วมมือระหว่าง DNA methylation และการเปลี่ยนแปลงของฮิสโตนเป็นกุญแจสำคัญในการปิดยีนบางชนิด ปฏิสัมพันธ์ที่จัดเตรียมไว้ดังกล่าวเป็นตัวอย่างความซับซ้อนของการควบคุมอีพิเจเนติกส์ โดยที่กระบวนการต่างๆ ทำงานร่วมกันเพื่อปรับแต่งการแสดงออกของยีนอย่างละเอียด ซึ่งท้ายที่สุดก็มีอิทธิพลต่อการทำงานของเซลล์
สำรวจความเชื่อมโยงระหว่างการยับยั้ง BHB และ HDAC
ต่อไป เราจะพูดถึงสิ่งที่เรียกว่า Histone Deacetylases (HDAC) ตระกูล HDAC ประกอบด้วยเอนไซม์หลายชนิด ซึ่งแต่ละตัวกำหนดด้วยหมายเลขที่แตกต่างกัน เช่น HDAC1, HDAC2, HDAC3 และอื่นๆ รวมถึง HDAC5 ด้วย เหล่านี้เป็นเอนไซม์ที่โดยทั่วไปจะกำจัดกลุ่มอะซิติลออกจากฮิสโตน ส่งผลให้ DNA รวมตัวกันแน่นและลดการทำงานของยีน
BHB ได้รับการแสดงให้เห็นว่ายับยั้ง HDAC5 และสิ่งนี้มีความเกี่ยวข้องกับผลลัพธ์การป้องกันระบบประสาท เนื่องจากช่วยในการปิดกั้นเส้นทางที่นำไปสู่การตายของเซลล์ สิ่งนี้ทำให้เกิดคำถามเกี่ยวกับบทบาทของคีโตน เช่น BHB ในการรักษาความผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมของ HDAC5 เช่น โรคไบโพลาร์ การปรับ HDAC5 โดยคีโตนอาจเป็นกลไกสำคัญที่ทำให้อาหารคีโตเจนิกออกฤทธิ์ในการรักษาโรคไบโพลาร์ได้หรือไม่?
กลับไปที่ห้องสมุดและการเปรียบเทียบบรรณารักษ์ของเรา ลองนึกภาพบรรณารักษ์ (อีพิเจเนติกส์) กำลังใช้ HDAC (เอนไซม์) เพื่อบรรจุหนังสือ (ยีน) ไว้บนชั้นวาง (ฮิสโตน) อย่างแน่นหนามากขึ้น การแพ็กหนังสือบนชั้นวางอย่างแน่นหนาทำให้ดึงหนังสือแต่ละเล่มออกมาได้ยาก (เราทุกคนต่างก็มีชั้นวางหนังสือแบบนี้ใช่ไหม) ความยากลำบากในการนำหนังสือออกจากชั้นวางช่วยลดโอกาสที่จะอ่าน (การแสดงออกของยีน) HDAC ที่น้อยลงหมายถึงพื้นที่บนชั้นวางหนังสือมากขึ้นและการดึงหนังสือ (ยีน) ได้ง่ายขึ้น เข้าใจแล้ว? ดี! ไปกันต่อ!
และสำหรับผู้ที่ไม่มีพื้นฐานด้านชีววิทยา คุณอาจสงสัยว่าเมทิลเลชั่นเกี่ยวข้องกับฮิสโตน ดีอะเซติเลส (HDAC) หรือไม่ พวกเขาจะไม่. เป็นกลไกที่แตกต่างกันอย่างเห็นได้ชัด อย่างไรก็ตาม มักมีการอภิปรายร่วมกันในบทความเดียวกัน เนื่องจากกลไกเหล่านี้มีลักษณะการทำงานร่วมกัน พื้นที่ของ DNA ที่ได้รับเมทิลเลชั่นหนักสามารถดึงดูดโปรตีนที่จดจำบริเวณเมทิลเลชั่นเหล่านี้ได้ โปรตีนเหล่านี้สามารถนำ HDAC ไปยังไซต์งานได้ ซึ่งคุณกำลังจะเรียนรู้ว่าสามารถให้ผลอันทรงพลังได้
มันบังเอิญว่า BHB มีบทบาทสำคัญในการปรับการแสดงออกของยีนโดยการยับยั้ง Histone Deacetylases (HDAC) การยับยั้ง HDAC ของ BHB ช่วยป้องกันการเกิดดีอะซิติเลชั่น ส่งผลให้ DNA มีสภาวะผ่อนคลายมากขึ้น
ฉันรู้ว่าคำว่า "ผ่อนคลาย" เป็นคำที่แปลกในบริบทนี้ แต่ฉันไม่ได้ทำมันขึ้นมา คำว่า "ผ่อนคลาย" ในบริบทของการดัดแปลง DNA และฮิสโตนมีความเหมาะสมและมักใช้ในอณูชีววิทยา เมื่อ DNA “ผ่อนคลาย” หมายถึงสภาวะที่ DNA ขดตัวแน่นน้อยลงรอบๆ ฮิสโตน การผ่อนคลายนี้มีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการแสดงออกของยีน เนื่องจากช่วยให้ปัจจัยการถอดรหัสและโปรตีนควบคุมอื่นๆ เข้าถึงบริเวณ DNA ที่เฉพาะเจาะจงได้ง่ายขึ้น
การผ่อนคลายนี้ทำให้ยีนบางชนิด เช่น FOXO3a สามารถทำงานได้มากขึ้น FOXO3a เกี่ยวข้องกับกระบวนการเซลล์ต่างๆ รวมถึงการตอบสนองต่อความเครียดและการตายของเซลล์ (การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้) การยับยั้ง HDAC โดย BHB สามารถเพิ่มประสิทธิภาพการถอดรหัสของ FOXO3a ซึ่งมีส่วนช่วยในการต้านทานความเครียดของเซลล์และกลไกการเอาชีวิตรอด ผลกระทบนี้มีความเกี่ยวข้องอย่างยิ่งในบริบทของการป้องกันระบบประสาท ซึ่งเป็นผลการรักษาที่มีความจำเป็นมากในผู้ที่ป่วยเป็นโรคทางจิต
ฉันไม่อยากให้คุณคิดว่าผลกระทบของ BHB ต่อ HDAC นั้นเกี่ยวข้องกับยีนเพียงยีนเดียวเท่านั้น อีกตัวอย่างที่เกี่ยวข้องและสำคัญของการยับยั้ง HDAC โดยการปรากฏตัวของ BHB ในรูปแบบการดัดแปลง epigenetic นั้นชัดเจนเมื่อเราดูที่ Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF)
ผลลัพธ์ของเราแสดงให้เห็นว่าร่างกายคีโตน BHBA สามารถส่งเสริมการแสดงออกของ BDNF ที่ความเข้มข้นภายในขอบเขตทางสรีรวิทยา (0.02–2 mM) ภายใต้การจัดหาพลังงานปกติ
Hu, E., Du, H., Zhu, X., Wang, L., Shang, S., Wu, X., … & Lu, X. (2018) Beta-hydroxybutyrate ส่งเสริมการแสดงออกของ BDNF ในเซลล์ประสาท hippocampal ภายใต้ปริมาณกลูโคสที่เพียงพอ Neuroscience, 386, 315 325- https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2018.06.036
การยับยั้ง HDAC ของ BHB ยังพบว่านำไปสู่การเพิ่มขึ้นของการแสดงออกของ BDNF BDNF เป็นยีนที่สำคัญสำหรับการเจริญเติบโตของเซลล์ประสาท การอยู่รอด และความเป็นพลาสติกแบบซินแนปติก ด้วยการยับยั้ง HDAC BHB จะส่งเสริมสถานะของฮิสโตนที่มีอะซิติเลตมากขึ้นใกล้กับยีน BDNF ซึ่งอำนวยความสะดวกในการถอดรหัส การควบคุม BDNF ที่เพิ่มขึ้นนี้อาจมีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อความยืดหยุ่นของระบบประสาท การทำงานของการรับรู้ และอาจส่งผลต่อการรักษาภาวะซึมเศร้าและความผิดปกติทางอารมณ์อื่นๆ
ทำความเข้าใจอิทธิพลของ BHB ต่อกฎระเบียบ microRNA
อีกวิธีหนึ่งในการควบคุม epigenetic คือสิ่งที่เรียกว่า microRNAs (miRNAs) ซึ่งเป็นโมเลกุล RNA ขนาดเล็กที่ไม่มีการเข้ารหัสซึ่งควบคุมการแสดงออกของยีน พวกมันทำหน้าที่เป็นตัวนำทางที่สามารถแนบกับ Messenger RNA (mRNA) เฉพาะในเซลล์ และเมื่อทำเช่นนี้ microRNA (miRNA) ก็สามารถหยุด Messenger RNA (mRNA) จากการสร้างโปรตีนหรือชะลอการผลิตโปรตีนได้ เราจะอธิบายบทบาทของ microRNA ต่อการแสดงออกของ epigenetic โดยใช้การเปรียบเทียบห้องสมุดของเราได้อย่างไร
ในการเปรียบเทียบห้องสมุดทางพันธุกรรมของเรา โดยที่ยีนคือหนังสือ และบรรณารักษ์เป็นตัวแทนของอีพิเจเนติกส์ microRNA (miRNA) ก็เหมือนกับข้อความเล็กๆ น้อยๆ ที่เกิดขึ้นหลังจากที่บรรณารักษ์ได้เลือกที่จะอ่านหนังสือ (ยีน) และถ่ายเอกสาร (mRNA) แล้ว บันทึกเหล่านี้ให้คำแนะนำว่าบรรณารักษ์ (อีพิเจเนติกส์) ควรเข้าถึงหนังสือบางเล่ม (ยีน) ต่อไปบ่อยแค่ไหน หรือควรจำกัดการเข้าถึงหรือไม่ เพื่อให้สามารถควบคุมการแสดงออกของยีนได้ดีขึ้นเพื่อให้ตรงกับความต้องการของเซลล์
BHB ขยายอิทธิพลไปยัง microRNAs (miRNAs) BHB ทำเช่นนี้ได้อย่างไร พวกมันทำงานโดยการจับกับโมเลกุล Messenger RNA (mRNA) เฉพาะ ซึ่งโดยทั่วไปจะทำให้เกิดการกดขี่หรือเสื่อมสลายของ Messenger RNA เหล่านั้น ตามที่อธิบายไว้ในการเปรียบเทียบห้องสมุดของเรา microRNAs (miRNAs) มีบทบาทในการควบคุมหลังการถอดรหัสโดยการปรับแต่งการแสดงออกของยีนเป็นหลัก พวกมันอาจกำหนดเป้าหมาย Messenger RNA (mRNA) ที่เฉพาะเจาะจงสำหรับการย่อยสลายหรือยับยั้งการแปลเพื่อเพิ่มหรือลดการผลิตโปรตีนบางชนิดเพื่อตอบสนองความต้องการของเซลล์
กระบวนการดังกล่าวเป็นองค์ประกอบสำคัญของการควบคุมหลังการถอดความซึ่งมีอิทธิพลต่อกระบวนการเซลล์ที่หลากหลาย ซึ่งรวมถึงเมแทบอลิซึมด้วย
การศึกษาที่ทำในอาสาสมัครของมนุษย์แสดงให้เห็นว่าโปรไฟล์การแสดงออกของ microRNA มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญหลังการควบคุมอาหารแบบคีโตเจนิก (KD) เป็นเวลา 6 สัปดาห์ ซึ่งบ่งชี้ว่าการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมที่เกิดจาก KD ซึ่งรวมถึงระดับ BHB ที่เพิ่มขึ้น สามารถนำไปสู่การเปลี่ยนแปลงใน miRNA การแสดงออก.
โดยรวมแล้ว อาสาสมัครใน KD แสดงกฎระเบียบของ miRNA ที่มุ่งเป้าไปที่ยีนเฉพาะที่เชื่อมโยงกับการเผาผลาญสารอาหาร เช่นเดียวกับ mTOR, PPARs, อินซูลิน และเส้นทางการส่งสัญญาณไซโตไคน์
Nasser, S., Vialichka, V., Biesiekierska, M., Balcerczyk, A., & Pirola, L. (2020) ผลของการรับประทานอาหารคีโตเจนิกและร่างกายคีโตนต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด: เรื่องความเข้มข้น วารสารเบาหวานโลก, 11(12), 584–595 https://doi.org/10.4239/wjd.v11.i12.584
แต่ส่วนที่น่าสนใจก็คือ miRNA ที่ควบคุมโดย Ketogenic Diet (KD) มุ่งเป้าไปที่ยีนเฉพาะที่เชื่อมโยงกับการเผาผลาญสารอาหาร เช่นเดียวกับเส้นทางการส่งสัญญาณที่สำคัญ เช่น mTOR (เป้าหมายเชิงกลไกของราปามัยซิน), PPAR (ตัวรับที่กระตุ้นการทำงานของเปอร์ออกไซด์ของการแพร่กระจายของสารอาหาร) อินซูลิน การส่งสัญญาณ และวิถีการส่งสัญญาณของไซโตไคน์ สิ่งเหล่านี้เป็นเส้นทางที่สำคัญสำหรับสุขภาพสมองโดยการปรับการเผาผลาญพลังงานและซ่อมแซมและลดการอักเสบของระบบประสาท
เป็นอีกวิธีหนึ่งที่ BHB สามารถมีส่วนช่วยปรับแต่งการแสดงออกของยีน ส่งผลต่อการทำงานของเซลล์ และให้ผลการรักษาที่อาจเกิดขึ้นต่อกระบวนการของโรคหรือสภาวะการเผาผลาญ
สรุป
ในบทความนี้ คุณได้สำรวจกลไกหลายอย่างที่การมีอยู่ของ BHB ทำหน้าที่เป็นตัวปรับอีพีเจเนติกส์ของการแสดงออกของยีน เมื่อย้อนกลับไปสู่การเปรียบเทียบของเราเกี่ยวกับห้องสมุดที่เต็มไปด้วยหนังสือ (ยีน) และบรรณารักษ์ (อีพีเจนติกส์) เห็นได้ชัดว่า BHB รับหน้าที่เป็นบรรณารักษ์ใน "ห้องสมุด" ทางพันธุกรรมของเรา
เช่นเดียวกับอิทธิพลของบรรณารักษ์ที่มีต่อเนื้อหาของห้องสมุด BHB ไม่ได้เปลี่ยนแปลงลำดับดีเอ็นเอพื้นฐานในตัวเอง มันทำให้ลำดับดีเอ็นเอไม่เปลี่ยนแปลง อย่างไรก็ตาม BHB มีบทบาทสำคัญในการมีอิทธิพลต่อเครื่องหมาย epigenetic และกระบวนการระดับโมเลกุลที่กำหนดการแสดงออกของยีน ด้วยผลกระทบต่อกระบวนการต่างๆ เช่น การดัดแปลงฮิสโตน, DNA methylation และการควบคุม microRNA ทำให้ BHB กลายเป็นตัวควบคุมที่ทรงพลังในโลกอีพีเจเนติกส์ที่ซับซ้อน มันมีอิทธิพลอย่างมากต่อสภาวะการเผาผลาญของเราและอาจส่งผลต่อการแสดงออกของยีน ซึ่งส่งผลต่อการทำงานของระบบต่างๆ ที่เกี่ยวข้องซึ่งส่งผลต่อสุขภาพของสมอง ดังนั้นฉันจึงถามว่าทำไมไม่ให้ผลการรักษาอาการป่วยทางจิตและความผิดปกติทางระบบประสาท?
ฉันหวังเป็นอย่างยิ่งว่าบทความนี้จะเป็นประโยชน์ในการทำความเข้าใจเกี่ยวกับอาหารคีโตเจนิกของคุณ คุณมีสิทธิ์ที่จะรู้ทุกวิธีที่ทำให้คุณรู้สึกดีขึ้น และด้วยผลการส่งสัญญาณระดับโมเลกุลอันทรงพลังของคีโตนที่ระบุในงานวิจัย คุณอาจค้นพบว่าการคุมอาหารแบบคีโตเจนิกอาจเป็นหนึ่งในนั้น
อ้างอิง
Conway, C., Beckett, MC และ Dorman, CJ (2023) การไบอัสแบบ OFF-to-ON ที่ขึ้นกับการผ่อนคลายของ DNA ของสวิตช์ทางพันธุกรรม fimbrial ประเภท 1 ต้องใช้โปรตีนที่เกี่ยวข้องกับนิวครอยด์ Fis จุลชีววิทยา (เรดดิ้ง ประเทศอังกฤษ), 169(1), 001283 https://doi.org/10.1099/mic.0.001283
Cornuti, S., Chen, S., Lupori, L., Finamore, F., Carli, F., Samad, M., Fenizia, S., Caldarelli, M., Damiani, F., Raimondi, F., Mazziotti, R., Magnan, C., Rocchiccioli, S., Gastaldelli, A., Baldi, P., & Tognini, P. (2023) ฮิสโตนฮิสโตนเบต้า - ไฮดรอกซีบิวทิริเลชั่นจับคู่เมแทบอลิซึมกับการแสดงออกของยีน วิทยาศาสตร์สิ่งมีชีวิตระดับเซลล์และโมเลกุล, 80(1), 28 https://doi.org/10.1007/s00018-022-04673-9
Hu, E., Du, H., Zhu, X., Wang, L., Shang, S., Wu, X., Lu, H., & Lu, X. (2018) Beta-hydroxybutyrate ส่งเสริมการแสดงออกของ BDNF ในเซลล์ประสาท Hippocampal ภายใต้ปริมาณกลูโคสที่เพียงพอ Neuroscience, 386, 315-325 https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2018.06.036
Huang, C., Wang, P., Xu, X., Zhang, Y., Gong, Y., Hu, W., Gao, M., Wu, Y., Ling, Y., Zhao, X., Qin, Y., Yang, R. และ Zhang, W. (2018) สารคีโตนในร่างกายของคีโตน β-hydroxybutyrate ทำให้เกิดการแตกกิ่งก้านที่เกี่ยวข้องกับการต้านอาการซึมเศร้าของ microglia ผ่านการยับยั้ง HDACs ที่กระตุ้นการกระตุ้น Akt-small RhoGTPase glia, 66(2), 256-278 https://doi.org/10.1002/glia.23241
Mikami, D., Kobayashi, M., Uwada, J., Yazawa, T., Kamiyama, K., Nishimori, K., … & Iwano, M. (2019) β-Hydroxybutyrate ซึ่งเป็นตัวคีโตนช่วยลดผลกระทบต่อเซลล์ของซิสพลาตินผ่านการกระตุ้น HDAC5 ในเซลล์เยื่อบุผิวเยื่อหุ้มไตของมนุษย์ วิทยาศาสตร์เพื่อชีวิต, 222, 125-132. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2019.03.008
มูราคามิ, ม., & โทญินี, พี. (2022) กลไกระดับโมเลกุลที่เป็นรากฐานของคุณสมบัติออกฤทธิ์ทางชีวภาพของอาหารคีโตเจนิก สารอาหาร, 14(4), 782. https://doi.org/10.3390/nu14040782
มูไค ร. และซาโดชิมะ เจ. (2023) ร่างกายคีโตนรักษาไมโตคอนเดรียผ่านอีพีเจเนติกส์ JACC: พื้นฐานสู่วิทยาศาสตร์การแปล, 8(9), 1138-1140 https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2023.05.013
Nasser, S., Vialichka, V., Biesiekierska, M., Balcerczyk, A., & Pirola, L. (2020) ผลของการรับประทานอาหารคีโตเจนิกและร่างกายคีโตนต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด: เรื่องความเข้มข้น วารสารเบาหวานโลก, 11(12), 584-595 https://doi.org/10.4239/wjd.v11.i12.584
Tang, C., Ahmed, K., Gille, A., Lu, S., Gröne, H.-J., Tunaru, S., & Offermanns, S. (2015) การสูญเสีย FFA2 และ FFA3 จะเพิ่มการหลั่งอินซูลินและช่วยเพิ่มความทนทานต่อกลูโคสในผู้ป่วยเบาหวานชนิดที่ 2 แพทย์ธรรมชาติ, 21(2), ข้อ 2. https://doi.org/10.1038/nm.3779